Absolventin der Lettischen Kunstakademie in Riga, in den 1980er Jahren gehörte sie zu den Mitbegründern der Lettischen Volksfront, der wichtigsten lettischen oppositionellen Organisation. 1991 übernahm Sandra Kalniete das Amt der Außenministerin und war seit 1993 Botschafterin der Republik Lettland bei der UNO (1993-1997), in Frankreich (1997-2000) sowie bei der UNESCO (2000-2002). Im Jahre 2004 wurde sie die erste lettische EU-Kommissarin. Seit 2009 hat sie einen Sitz im Europäischen Parlament , wo sie Vorsitzende der Gruppe „Reconciliation of European Histories” ist. Sandra Kalniete ist Autorin des Buches „Mit Ballschuhen im sibirischen Schnee” (lettisch:. Ar balles kurpēm Sibīrijas sniego), das in 13 Sprachen übersetzt wurde und die Geschichte der Familie Kalete und der Zeit ihrer Verbannung nach Sibirien erzählt.
Mitglied des Beratenden Auschusses des Europäischen Netzwerkes Erinnerung und Solidarität seit Januar 2013.