Absolventka Lotyšskej akadémie kultúry v Rige. V 80. Rokoch bola Sandra Kalniete jednou z tých, ktorí založili Lotyšský ľudový front. Bola to hlavná lotyšská opozičná organizácia. V roku 1991 sa stala námestníčkou ministra zahraničných vecí, od roku 1993 plnila funkciu lotyšskej veľvyslankyne pri OSN (1993-1997), vo Francúzsku (1997-2000) ako aj pri UNESCO (2000-2002). V roku 2004 sa stala prvou lotyšskou komisárkou Európskej únie. Od roku 2009 zasadá v Európskom parlamente, v ktorom predsedá skupine Zmierenia európskych histórií (Reconciliation of European Histories). Sandra Kalniete je autorkou knihy „With Dance Shoes in Siberian Snows” (łot. Ar balles kurpēm Sibīrijas sniego), ktorá bola preložená do 13 jazykov. Dielo sa venuje histórii rodiny Kalniete a obdobiu ich života na Sibíri.
Od januára 2013 je členkou Poradného zboru Európskej siete pamäť a solidarita.