Absolwentka Łotewskiej Akademii Kultury w Rydze. W latach 80. Sandra Kalniete była jedną z założycielek Łotewskiego Frontu Ludowego, głównej łotewskiej organizacji opozycyjnej. W roku 1991 objęła stanowisko wiceministra spraw zagranicznych, od 1993 roku pełniła rolę ambasadora Republiki Łotewskiej przy ONZ (1993-1997), we Francji (1997-2000) oraz przy UNESCO (2000-2002). W 2004 roku została pierwszym komisarzem unijnym pochodzącym z Łotwy. Od 2009 roku zasiada w Parlamencie Europejskim, gdzie przewodniczy grupie Pojednania Europejskich Historii (Reconciliation of European Histories). Sandra Kalniete jest autorką przetłumaczonej na kilkanaście języków książki „With Dance Shoes in Siberian Snows” (łot. Ar balles kurpēm Sibīrijas sniego) poświęconej historii rodziny Kalniete i czasom zesłania na Syberię.
Sandra Kalniete jest członkiem-obserwatorem w Komitecie Doradczym ESPS.